どのようにアルコールが幹細胞を傷つけ、がんリスクを増加させるか

どのようにアルコールが幹細胞を傷つけ、がんリスクを増加させるか
写真クレジット: 最大ピクセル

たばこの後、アルコールはおそらく人間が自発的に暴露する最も一般的な発癌物質です。 しかし、この単純物質がどのようにして癌を促進するかは明らかではない。 しかし、我々の 最新の研究遺伝的に改変されたマウスを使用して、可能性のある機序を明らかにする。

我々の以前の研究は、アルコール誘発性DNA損傷から我々を守る原理的メカニズムを明らかにした。 この保護の第一レベルは、アセトアルデヒド(アルコールが代謝されると体内で生成される毒性副生成物)を無害な物質に変換する酵素で構成されています。

第2レベルの保護は、アセトアルデヒドがDNAに与える損傷を修復する修復システムからなる。 今我々はこの研究を拡張して、どのようにしてアルコールとそれに続くその毒性の副産物が血液を供給する細胞 - 血液幹細胞 - に損傷を与えるかを示した。

この保護機構を損なう遺伝的遺伝子欠損は、ヒトでは一般的である。 東南アジアの500mの人々は、アセトアルデヒド(第1レベルの保護)を扱うための生物学的システムを持っていません。 この地域の人々は、アルコールを飲んだ後に洗顔をすることが多く、気分が悪くなることがよくあります。 彼らはまた、食道癌のリスクが増加している。

4倍のダメージ増加

我々は、この保護喪失を模倣するために遺伝子組み換えを行ったマウスは、一回分のアルコール摂取後に血液細胞に4倍のDNA損傷を蓄積するため、これらの細胞が確実にDNA修復システムに依存していることを示している不可逆的なDNA損傷を蓄積する。

それは非常にまれですが、被害を取り除くDNA修復システム(レベル2の保護)が欠けている人もいます。 彼らは壊滅的な病気に苦しんでいる ファンコニ貧血 血液産生、血液がん、および他の種類のがんの喪失による早期死亡につながります。

両方の防御機構を欠くマウスを用いて、我々は、アルコール曝露が血球の染色体に損傷を与え、染色体の再構成を引き起こすことを決定的に示している。これは、DNAがパッケージングされている細胞の核内の構造である。 最先端のDNA配列決定技術を使用して、これらのマウスの血液を供給する希少幹細胞のゲノムを解明し、この損傷によってどのように変化するかを示しました。

幹細胞のゲノムに損傷を与えると、それらが機能不全に陥ることがあります。 しかしながら、これらの生存細胞は、多数の特殊化された血液細胞を生じるので、単一幹細胞の変化したゲノムは、多くの娘細胞に伝達され得る。 改変されたゲノムは最終的に、遺伝子を変化させ、場合によっては細胞を癌化させる。

確実性はないが、貴重な新しい洞察力

私たちは主にマウスの血液細胞を研究しましたが、アルコールが血液癌を引き起こすとは確信できません。 しかしながら、アルコールは血液の生成に影響を与えることはよく知られている。 私たちの結果は、これがどうして起こるのか、ある程度説明します。

血液を研究することの主な利点は、実験的に調べることが容易であることです。 これは特に、骨髄移植として知られている技術によって定量化され機能的に評価され得る血液幹細胞の場合である。 これは、もはやそのような細胞を有さないマウスに評価したい幹細胞を移植することを含む。 時間が経つと、移植された幹細胞は新しい血液を生産し始め、その有効性は移植された幹細胞の適合性に関係する。 したがって、血液幹細胞の分析は、腸や肝臓を作るものなど、体内の他の幹細胞にアルコールがどのように損傷を与えるかを示すウィンドウを提供します。

会話私たちの新しい研究は、重要な幹細胞のアルコールがDNAをどのように損傷するかを説明しています。 この損傷は強力な防御機構によって制限されることが示されているが、このメカニズムの遺伝的機能不全はヒトでは一般的である。 それにもかかわらず、すべての保護メカニズムと同様に、完全ではなく、圧倒される可能性があることを強調することも重要です。 地球上のほとんどの人生、細菌から哺乳動物にも、この保護メカニズムがありますが、人間とは異なり、消費のために産業規模でアルコールを製造する能力はまだ開発されていません。

著者について

Ketan Patel、ケンブリッジ大学教授。 分子生物学者はMRC LMBにいますか?

この記事は、最初に公開された 会話。 読む 原著.

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