タイプ2糖尿病と肥満は継承されていますか?

人間遺伝学研究における最近の最も興味深い進展は、何千人もの人々の遺伝的変異の大規模な体系的研究を行う能力であった。 これらのゲノムワイド関連研究(GWAS)は、多くの異なる複雑な疾患の理解に革命をもたらしました。

しかし、これらの進歩にもかかわらず、我々はまだ多くの健康状態の遺伝性のほんの一部しか説明できません。 私の研究室が持っている研究では ちょうど科学で出版された以前の研究で見過ごされてきたゲノムの予期しない部分の遺伝的変異によって人の属性が強く影響を受ける可能性があることを示す。

人の属性を決定する際に遺伝学と並行して役割を果たす環境要因もまた子宮内に存在する。 子孫が子宮にいるとき、彼らの母親が環境的に食べること(食生活、ストレス、喫煙を含む)が、成人になると子孫の属性に影響を与える可能性があります。 この「発達プログラミング」は、今日見られる肥満の流行に大きく貢献していると考えられています。

このプロセスの主要なプレーヤーはエピジェネティックスです。 エピジェネティクスは、ゲノムの外側に位置し、どのDNAのビットをよりアクティブまたは非アクティブにするかを決定する改変です。 そのような改変の1つは、メチル基と呼ばれる化合物でDNAを標識することを含む。 メチル基は、遺伝子が発現(スイッチオン)されるか否かを決定する。 肝細胞および腎臓細胞は、それらのエピジェネティックなマークとは別に遺伝子的に同一である。 子宮の貧しい環境に対応して、子孫のエピジェネティックなプロフィールが変化することが提案されている。

我々の研究では、低蛋白食(8%蛋白)と正常食(20%蛋白)を与えられた妊娠マウスの子孫を比較した。 彼らが離乳された後、すべての子孫に通常の食事が与えられました。 次に、子孫のDNAメチル化の差を見て、母親が低タンパク食を摂取していたマウスと、母親が正常食を摂取していたマウスとを比較しました。


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最初は何も見つかりませんでしたので大きな驚きでしたが、リボソームDNA(rDNA)のデータを見て、大きなエピジェネティックな差があることがわかりました。 リボソームDNAは、リボソーム(細胞内のタンパク質構築機)を形成する遺伝物質である。

細胞にストレスがかかると(例えば、栄養レベルが低い場合など)、生存戦略としてタンパク質産生が変化します。 母親が低蛋白食を与えられたマウスでは、それらがメチル化rDNAを有することがわかった。 これにより、rDNAの発現が遅くなり、25%ほど軽く、より小さな子孫が得られました。

これらのエピジェネティック効果は、子孫が子宮内にある間に重要な発達ウィンドウに現れるが、成人期にとどまる恒久的な効果である。 だから、母親の低蛋白食は妊娠中に子孫の後成状態と体重に、離乳後の子孫の食事よりも重大な結果をもたらす可能性が高い。

エピジェネティックマーカーを超えて、rDNAの基本的な遺伝子配列を調べたところ、さらに大きな驚きが見つかりました。 研究中の全てのマウスは遺伝的に同一であるが、個々のマウス間のrDNAは遺伝的に同一ではなく、個々のマウス内でもrDNAの異なるコピーが遺伝的に異なることが判明した。 したがって、rDNAには大きな変化があり、子孫の属性を決定する上で大きな役割を果たしています。

いずれのゲノムにおいても、rDNAのコピーが多く存在し、rDNAのすべてのコピーがエピジェネティックに同じように応答するわけではないことがわかった。 1つのタイプのrDNA(「A変異体」)のみがメチル化を受けて体重に影響を及ぼすようであった。 これは、与えられたマウスのエピジェネティックな応答が、それらのrDNAの遺伝的変異によって決定されることを意味する - より多くのA変異rDNAを有するものはより小さくなる。

2型糖尿病の遺伝性(遺伝的要因によって疾患のリスクがどの程度説明されるか)は、異なる研究において25%〜80%であると推定されている。 しかし、20型糖尿病の遺伝性の約2%のみが、この疾患を有する人々のゲノム研究によって説明されている。

リボソームDNAの遺伝的変異がこのような強い影響を有するように思われるという事実は、ヒトのGWASがパズルの重要な部分を欠いている可能性があることを示唆している。 ヒトにおけるrDNAの遺伝的およびエピジェネティックな分析は、様々なヒト疾患に対する非常に重要な洞察をもたらすことができる。

著者について

ヴァードーマンラキアン、エピジェネティクス教授、 ロンドンのクイーン·メアリー大学

この記事は、最初に公開された 会話。 読む 原著.

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