盲目のマウスは遺伝子挿入後に視力を取り戻す

盲目のマウスは遺伝子挿入後に視力を取り戻す科学者たちは盲目のマウスの目に緑色光受容体の遺伝子を挿入しました、そして1ヵ月後、マウスは視覚障害のない人と同じくらい簡単に障害物の周りをナビゲートしていました。

マウスは動き、1000倍の範囲にわたる明るさの変化、そしてiPad上で文字を区別するのに十分な細部を見ることができた。

研究者らは、わずか3年以内に、不活性ウイルスを介して行った遺伝子治療は、網膜変性のために失明したヒトの検査に行くことができ、理想的には動き回って潜在的に回復するのに十分な視野を与えたビデオを読んだり見たりする能力。

カリフォルニア大学バークレー校の分子細胞生物学教授でヘレン・ウィルズの所長であるEhud Isacoff氏は、次のように述べています。神経科学研究所

「……盲目の人々が標準的なコンピューターのモニターを読む能力、ビデオでコミュニケーションをとる能力、映画を見る能力を取り戻すことができればなんて素晴らしいことでしょう。」

「網膜の神経変性疾患では、多くの人がやろうとしているのはそれ以上の変性を止めるか遅らせることです。 しかし、数ヶ月で画像を復元する何か - それは考えるのは素晴らしいことです。」

世界中で約100万人の人々が加齢性黄斑変性症に罹患しています。これは170の年齢を超えて10人の1人に当たります。 55の

「私には光知覚のない友人がいます、そして彼らのライフスタイルは非常に深刻です」と、検眼学部の分子生物学および細胞生物学の教授であるJohn Flanneryは言います。

「彼らは、晴眼者が当然のことと考えていることを考慮しなければなりません。 たとえば、ホテルに行くたびに、各部屋のレイアウトは少しずつ異なり、3Dマップを頭の中で作成しながら、誰かが部屋を歩き回る必要があります。 低いコーヒーテーブルのような日常的な物は、落下する危険性があります。 重度の、視力障害を無効にしている人々の間では、病気の負担が非常に大きく、彼らはこの種の治療法の最初の候補者になるかもしれません。」

盲目のマウスは遺伝子挿入後に視力を取り戻す新しい治療法は、不活性化ウイルスを硝子体に注入して、遺伝子を神経節細胞に直接運搬することを含みます。 以前のバージョンのウイルス療法では、網膜の下にウイルスを注入する必要がありました(下)。 (クレジット:John Flannery)

現在、そのような患者のための選択肢は、眼鏡の上に座っているビデオカメラに接続された電子アイインプラントに限られている - 現在では、数百に相当する網膜上に画像を生成する厄介で侵襲的で高価な設定。ピクセル 通常の鋭い視力は何百万ものピクセルを含みます。

網膜色素変性症のみに関与する250を超える異なる遺伝子変異があるため、網膜変性の原因となる遺伝的欠陥の修正も簡単ではありません。 これらのうち約90パーセントが、網膜の光受容体細胞、すなわち昼光色知覚のための薄暗い光に敏感な桿体、および円錐体を殺します。 しかし、網膜変性は典型的には、双極細胞および網膜神経節細胞を含む他の層の網膜細胞を救済し、それは人々が完全に盲目になった後の数十年間、光には敏感ではないが健康のままであり得る。

マウスでの試験では、90パーセントの神経節細胞を光感受性にすることに成功しました。

簡単なシステム

これらのマウスの失明を元に戻すために、研究者らは網膜神経節細胞を標的とするウイルスを設計し、それに感光性受容体の遺伝子である緑色(中波長)コーンオプシンをロードした。 通常、錐体視細胞のみがこのオプシンを発現し、それがそれらを緑黄色光に対して感受性にする。 研究者が目にそれを注入したとき、ウイルスは遺伝子を神経節細胞に運びました。そして、それは通常光に鈍感です、そして、それらを光感受性にして、それが視覚として解釈するという信号を脳に送ることができました。

「私たちがマウスをテストすることができる限界まで、あなたは特別な装置なしで通常のマウスから光遺伝学的に扱われたマウスの行動を言うことができません」と、Flanneryは言います。 「それが患者に何を意味するのかは、まだわかっていません。」

マウスでは、研究者たちはオプシンを網膜の大部分の神経節細胞に送達しました。 人間の目にはマウスの目よりも何千倍も多くの神経節細胞が含まれているため、人間を治療するためには、もっと多くのウイルス粒子を注入する必要があります。 しかし、チームはウイルス送達を強化するための手段を開発しました、そして、カメラの非常に高いピクセル数に相当する量で同じくらい高い割合の神経節細胞に新しい光センサーを挿入することを望みます。

盲目のマウスは遺伝子挿入後に視力を取り戻す研究者が奇妙なケージに入れた後の最初の1分間のオレンジ色の線はマウスの動きを追跡します。 盲目のマウス(上)は慎重に角と側面を保ちますが、治療されたマウス(中)は正常な晴眼マウス(下)とほぼ同じくらいケージを探索します。 (クレジット:Ehud Isacoff / John Flannery)

IsacoffとFlanneryは、遺伝子組み換え神経伝達物質受容体と光感受性化学スイッチの組み合わせを生き残った網膜細胞に挿入することを含む、10年以上のより複雑な計画を試みた後に簡単な解決策を思いついた。 これらはうまくいったが、通常の視覚の感度を達成しなかった。 他の場所で試験された微生物からのオプシンもまたより低い感度を有し、光増幅ゴーグルの使用を必要とした。

高感度の自然視を捉えるために、研究者は光受容体細胞の光受容体オプシンに目を向けた。 神経節細胞に自然に感染するアデノ随伴ウイルスを用いて、彼らは網膜オプシンの遺伝子を神経節細胞のゲノムにうまく送達した。 以前に盲目のマウスは一生続く視覚を獲得した。

「このシステムが機能することは、非常に単純でもあるという点で、本当に、本当に満足のいくものです」とIsacoffは言います。 "皮肉なことに、あなたは何年も前にこの20をやったことができたでしょう。"

研究者たちは遺伝子治療を3年以内にヒトの試験に取り入れるための資金を集めています。 同様のAAV送達システムは、変性した網膜状態を有しそして医学的代替法がない人々における眼疾患についてFDAによって承認されている。

オッズに挑む

FlanneryとIsacoffによると、視野の大部分の人々はオプシンが彼らの特別な桿体と錐体の光受容体細胞の外で働くことができるかどうか疑問に思うでしょう。 感光体の表面は、複雑な分子機械に埋め込まれたオプシン - 桿体のロドプシンおよび錐体の赤、緑および青のオプシン - で装飾されている。 分子リレー - Gタンパク質共役型受容体シグナル伝達カスケード - はシグナルを非常に効果的に増幅するので、単一光子の光を検出することができます。

酵素系は、光子を検出して「漂白」されるとオプシンを再充電する。フィードバック調節は、系を非常に異なる背景の明るさに適応させる。 そして特殊化されたイオンチャンネルは強力な電圧信号を生成します。 このシステム全体を移植しなければ、オプシンが機能しないと疑うのは合理的でした。

盲目のマウスは遺伝子挿入後に視力を取り戻す通常の網膜では、光受容体 - 桿体(青)と錐体(緑) - が神経の細胞(紫色)で終わる脳の他の層に光を検出して伝達します。 (クレジット:UC Berkeley)

しかし、神経系のGタンパク質共役型受容体を専門とするIsacoffは、これらの部分の多くがすべての細胞に存在することを知っていました。 彼はオプシンが自動的に網膜神経節細胞のシグナル伝達系に接続するだろうと疑った。 一緒に、彼とFlanneryは最初にロドプシンを試しました、そしてそれはコーンオプシンより光に敏感です。

喜んで、彼らが桿体と錐体が完全に退化した、そしてその結果として盲目だったマウスの神経節細胞にロドプシンを導入した時、動物は光から暗闇を伝える能力を取り戻しました。 しかし、ロドプシンは遅すぎることがわかり、画像と物体の認識に失敗しました。

彼らはそれからロドプシンより10倍速く反応したグリーンコーンオプシンを試した。 注目すべきことに、マウスは、平行線、狭い間隔と広い間隔の線(標準的な視力課題)、動いている線と静止している線との平行性を区別することができた。 復元された視界は非常に敏感なので、はるかに明るいLEDの代わりにiPadを視覚ディスプレイに使用することができました。

「これにより、強力にメッセージが復活しました」とIsacoffは言います。 「結局のところ、盲目の人々が標準的なコンピュータのモニタを読む能力、ビデオでコミュニケーションをとる能力、映画を見る能力を取り戻すことができれば素晴らしいことです。」

これらの成功により、IsacoffとFlanneryはさらに一歩進んで、動物が回復した視界で世界を旅できるかどうかを知りたがっていました。 驚くべきことに、ここでもグリーンコーンオプシンは成功しました。 盲目であったマウスは、彼らの最も自然な行動のうちの1つを実行する能力を取り戻しました:3次元のオブジェクトを認識して、探検すること。

それから彼らは質問をしました、「回復された視力を持つ人がより明るい光に屋外に入ったらどうなるでしょう? ここで、システムのもう一つの顕著な特徴が浮上しました、とIsacoffは言います:グリーンコーンオプシンシグナル伝達経路は適応します。 以前は盲目だった動物は明るさの変化を調整し、晴眼動物と同じようにタスクを実行することができました。 この調整は約1000倍の範囲で機能しました。基本的に、平均的な室内照明と屋外照明の違いです。

「誰もがそれがうまくいくことはないとあなたが狂っていると言うとき、通常それはあなたが何かに夢中になっていることを意味します」とFlanneryは言います。 確かに、それはLCDコンピュータスクリーンを使用したパターン化された視力の最初の成功した回復、周囲光の変化に順応するための最初の、そして自然の物体の視力を回復するための最初のことになります。

研究は ネイチャー·コミュニケーションズ。 チームは現在、色覚を回復し、視力と順応をさらに向上させることができるテーマのバリエーションをテストしています。 国立衛生研究所の国立眼科研究所、生物学的機能の光学的制御のためのナノ医療開発センター、視覚障害財団のための財団、およびLowy Medical Research Instituteが研究を支持した。

ソース: カリフォルニア大学バークレー校

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