アレスチンの開発

アレスチンの開発

研究者らは、細胞外からのシグナルがどのようにして内部でミュートされるかについての重要なステップを視覚化しました。 この発見は私たちの体の中のすべての細胞がどのように振る舞うかを制御する複雑なシステムへの洞察を与えます。 この知識は多くの薬のデザインに影響を与える可能性があります。

Gタンパク質共役型受容体(GPCR)は、細胞が光、ホルモンまたは他の分子を感知することを可能にする何百もの異なるメンバーを有するタンパク質の大きなファミリーである。 GPCRは細胞膜に広がり、外部からの信号を内部に伝達するので、細胞は反応することができる。 一旦活性化されると、GPCRは細胞内で一連の応答を引き起こすことができる。 それらは無数の必須の身体機能を制御し、そして多くの薬物の標的である。

GPCRは3-Dの詳細で勉強するのが難しいことで有名です。 それらの大きくて柔軟で扱いにくい構造は、原子的特徴を検出することができるが均一な結晶の形成を必要とするX線結晶学のためにそれらを準備するのを面倒にする。 解決される最初のGPCR構造は、牛の網膜から単離された光感知タンパク質ロドプシンであった。 それ以来、研究者はより多くのGPCRのX線結晶構造を解くことができるようになりました。

アレスチンの開発博士。 デューク大学のRobert J. Lefkowitz氏とスタンフォード大学のBrian K. Kobilka氏がGPCRの研究で2012ノーベル化学賞を受賞しました。 彼らの最新の研究では、研究者らはアレスチンに焦点を合わせるために協力しました。 これらの分子は細胞内のGPCRに結合してそれらのシグナルを減衰または停止させます。 アレスチンはまた、多数のシグナル伝達経路を活性化することができます。

研究者らは、β-アレスチン-1とV2バソプレシン受容体と呼ばれるヒトGPCRの間の相互作用を研究していました。 しかし、それらは分子の相互作用を捉える秩序正しい結晶を形成するのが困難でした。 したがって、彼らは、受容体のセグメントに結合した活性状態でβ-アレスチン-1を安定化することができる合成抗体フラグメントを探した。 この研究の一部は、NIHの国立神経障害脳卒中研究所(NINDS)、国立心臓肺血液研究所(NHLBI)、および国立総合医学科学研究所(NIGMS)によって行われました。


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4月に21、2013。 以前に決定された不活性状態構造と比較して、活性化β-アレスチン-1は顕著な構造変化を示した。 これらは、互いに対してねじれているタンパク質の2ドメイン、およびタンパク質の別の部分の位置における大きな変化を含む。

ドイツの研究者らによって率いられたチームは、ウシの目からの別のアレスチンの構造をアレスチンp44と発表しました。 これらの科学者らは、アレスチンp44の活性状態と不活性状態との間で同様の変化を見出した。

まとめると、これらの知見はアレスチンが同様の活性化状態を共有している可能性があることを示唆している。 GPCRとアレスチンの相互作用全体をさらに研究することで、GPCRがシグナル伝達の複雑さをどのようにして達成するかについて、より多くの洞察が得られます。

この特別な受容体ファミリーがどのように機能するかを理解することが重要です」とLefkowitzは言います。 これは基本的な好奇心に答える一種の発見ですが、私たちが新薬を開発したり、持っているものを改善することができれば、それはまた有益でありえます。

記事のソース:NIHの研究事項

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