研究者は、転移性乳がんの腫瘍増殖を効果的に抑える新しい標的併用療法を発見しました。

彼らの発見は、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）の治療のための新しい一次標的療法の開発につながる可能性があり、ヒトでの臨床試験への急速な移行が見込まれています。

乳がんは、世界中の女性のがんによる死亡の主な原因であり、毎日1,700人が死亡しています。 乳がんの大部分は治療可能ですが、最も攻撃的なサブタイプであるTNBCは、再発率が高く、転移の可能性が高く、従来の治療に対する耐性を示し、予後不良と生存転帰につながります。

「TNBCの標的療法はありません。 以前の研究で示したように、化学療法治療はこれらの腫瘍を癌幹細胞に濃縮し、患者に有害である可能性さえあります」と、マギル大学保健センター研究所の癌研究プログラムの上級科学者であるJean-JacquesLebrunは述べています。 （RI-MUHC）および研究の主任研究者。 「その巨大な医学的ギャップを埋めることが、この研究を実施する上での私たちの動機でした。」

ほとんどの乳がんには、治療の入り口のような2つの主要な受容体（エストロゲン、プロゲステロン、およびヒト上皮成長因子（HERXNUMX）と呼ばれるタンパク質）のXNUMXつがありますが、TNBCにはないため、トリプルネガティブ乳がんと呼ばれています。

次のような最先端のテクノロジーを使用する 遺伝子編集 ゲノムワイドな分子アプローチにより、チームは治療戦略でターゲットにできるXNUMXつの経路を特定しました。

攻撃的で致命的なトリプルネガティブ乳がん

研究の最初の部分で、研究者は腫瘍形成を誘発する（癌遺伝子）か腫瘍形成を防ぐ（腫瘍抑制因子）ことができる約150の遺伝子を特定しました。

これを達成するために、彼らは TNBC の前臨床マウス モデルで全ヒトゲノム (20,000 遺伝子すべて) をスクリーニングしました。 遺伝子編集技術 CRISPR/Cas9 を使用して、彼らは各遺伝子を個別に切断し、機能の喪失を誘導しました。これは、遺伝子ノックアウトと呼ばれるプロセスです。 これまでのところ、これらの前方遺伝的 in vivo CRISPR スクリーンをゲノム規模で使用した研究はほとんどありません。

チームはその後、TNBC で 発癌経路 (MTOR) が活性化される一方で、腫瘍抑制経路 (HIPPO) が阻害されているため、これらの腫瘍が非常に攻撃的で致命的である理由を説明できる可能性があります。

彼らの発見の治療的関連性を確立するために、チームは調査をさらに一歩進めました。

「すべての遺伝子の機能をXNUMXつずつ破壊することにより、腫瘍発生の調節に関与するXNUMXつの主要な経路を発見しました」とRI-MUHCのLebrunLabの研究員で最初の著者であるMeiouDaiは述べています。で公開された研究 ネイチャー·コミュニケーションズ.

「発癌経路を遮断できる既存の薬剤を服用し、腫瘍抑制経路を促進できる薬剤を追加すれば、癌の形成を阻止する効果があると考えました。」

縮小する腫瘍

研究者らは、これらの経路を標的とする可能性のある既存の薬剤を調べ、invitroおよびinvivoで実験を行いました。 その結果、彼らは1つの効率的な薬を発見しました。MTOR経路を遮断することが知られている第XNUMX世代の薬であるTorinXNUMXと、通常は 網膜眼疾患 これはHIPPO経路を模倣することができます。

彼らはXNUMXつの薬を混ぜ合わせ、数学的モデルと薬理学的アプローチを使用して、XNUMXつの薬が独立して作用しているか相乗的に作用しているかを定義しました。

「私たちが見つけたのは私たちの予想を超えていました。XNUMXつの薬は相乗的に作用し、TNBCの細胞由来および患者由来の異種移植モデルを使用して、invitroおよびinvivoで腫瘍増殖を効率的に減少させました」とLebrun氏は述べています。マギル医学部の教授。

この研究で、研究者らは、ベルテポルフィンがアポトーシスによる細胞死を誘発することに気づきました。これは非常に古典的な細胞死のメカニズムです。 一方、Torin1は、マクロ飲作用と呼ばれる非アポトーシスメカニズムを介して細胞死を誘発しました。これは、「細胞飲作用」とも呼ばれるエンドサイトーシスプロセスであり、細胞外のすべての栄養素と体液を細胞に取り込み、最終的には誘導します。細胞の内破と壊滅的な細胞死に。

「マクロ飲作用 これは、がん細胞が自らの利益のために使用する自然なメカニズムであり、より大きく、より速く成長します」とDaiは説明します. 「1つの薬剤を一緒に使用すると、TorinXNUMXはこのメカニズムを利用してベルテポルフィンの細胞への取り込みを促進し、その後のアポトーシス細胞死の影響を増加させることに気付きました。 この相乗作用により、XNUMX つの薬剤が効果的に腫瘍形成を抑制できるのです。」

この包括的な研究の結果は、発癌促進経路と腫瘍抑制経路を同時に標的とすることにより、腫瘍形成を効率的に防止し、腫瘍の負担、すなわち腫瘍のサイズまたは体内の癌の量を減らすための新しいアプローチを定義します。 TNBC患者に対して提案されている標的併用療法は、転移性乳がんの分野における重要な医学的ギャップを埋めるのに役立ちます。

最後に、この研究は、がんの臨床的に関連する革新的な治療法を特定する上で、in vivo CRISPR ゲノム ワイド スクリーンの力と堅牢性を強調しています。

カナダ健康研究所 (CIHR) がこの研究に資金を提供しました。

ソース： マギル大学